Геморрагические диатезы — это заболевания, связанные с количественной или качественной патологией факторов свертывания крови, результатом которой является кровоточивость. Кровоточивость может быть выражена в разной мере: от значительных гематом до мелкой петехиальной сыпи. Характер кровоточивости в определенной мере зависит от того, какой фактор свертывания нарушен, и от состояния сосудов. Гематомы, например, возникают при дефиците VIII фактора (гемофилия), петехиально-пятнистая сыпь -при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях, смешанный (синячково-гематомный вариант кровоточивости) — при болезни Виллебранда, васкулитно-пурпурный тип — при геморрагических микротромбоваскулитах, ангиоматозный тип — при телеангиоэктазиях. Из многочисленных геморрагических диатезов в акушерской практике внимание привлекают одна из форм тромбоцитопении, в меньшей мере тромбоцитопатии и болезнь Виллебранда. Другие заболевания встречаются очень редко.
Идиопатическая трмбоцитопеническая пурпура и беременность.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (известная также как болезнь Верльгофа) — заболевание аутоиммунной природы, вызываемое одним или более антитромбоцитарными антителами и/или циркулирующими иммунными комплексами, обычно воздействующими на мембранные гликопротеиновые комплексы тромбоцитов и вызывающими их разрушение клетками ретикулоэндотелиальной системы.
По опубликованным данным распространенность ИТП среди взрослых колеблется от 8 до 13% на 100 тыс. населения. Среди больных преобладают женщины в соотношении 4:1, в репродуктивном возрасте это соотношение возрастает до 9:1.
Диагностика ИТП основывается на критериях, отражающих повышенную продукцию и усиленный распад тромбоцитов, включающие в себя: различные проявления остро возникающей кровоточивости со стороны кожи и слизистых оболочек, снижение количества тромбоцитов в анализе периферической крови, неизменный костный мозг с нормальным или повышенным количеством мегакариоцитов в анализе миелограммы, а также наличие свободных или связанных антитромбоцитарных антител.
При этом заболевания и факторы, способные вызывать вторичную тромбоцитопению должны быть исключены ( СКВ, АФС, лимфолейкоз, аутоиммунный тиреоидит, вирусный гепатит С, пострансфузионная тромбоцитопения, врожденная и наследственная тромбоцитопения, лечение некоторыми медикаментозными препаратами и др.).
Классификация.
По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 месяцев) и хронические формы ИТП. Последние подразделяются по степени тяжести на:
— Легкую (с редкими рецидивами);
— Среднюю (с частыми рецидивами);
— Непрерывно рецидивирующее течение.
По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении) и клиникогематологическую ремиссию.
Выявить явные причины возникновения заболевания в большинстве случаев не представляется возможным. Предполагается сочетанное воздействие гормональных, генетических и факторов внешней среды, таких как: стресс, фотосенсибилизация, радиация, вакцинации, нерациональное питание и других. Пусковым механизмом является активация вирусов (в первую очередь CMV, энтеро- и ретровирусов и близких к ним) в предрасположенном к болезни организме.
У 50% больных обнаруживается этиологическая связь с периодами гормональных перестроек (пубертат, беременность, роды, прерывание беременности). Этот факт свидетельствует о большой корреляции между перестройкой гормональной системы и возникновением данного заболевания, а также формированием его клинической картины. Вышеназванные причины, приводящие к срыву иммунологической толерантности к собственным антигенам тромбоцитов, наряду с общим повышением аллергизирующего фона населения и ухудшением экологической обстановки, объясняют наметившееся в последние годы учащение заболеваемости в детородном работоспособном возрасте.
Основным звеном в патогенезе является повышенная деструкция тромбоцитов из-за образования АТ к их мембранным антигенам.
Основным органом, в котором вырабатываются АТ, разрушаются тромбоциты и поглощаются макрофагами, является селезенка 70% случаев, а в остальных и другими органами ретикуло-эндотелиальной системы (костном мозге, печени и лимфоузлах).
В последнее десятилетие прогресс в исследовании патогенеза, совершенствование диагностики и лечения ИТП принципиально улучшили прогноз заболевания и продолжительность жизни больных, что привело в свою очередь к возрастанию в структуре экстрагенитальной патологии числа беременных и рожениц с данным заболеванием.
Среди геморрагических диатезов у беременных чаще всего встречается ИТП и составляет 40%.
Возможно ли наступление и сохранение беременности у этих больных? — один из наиболее частых вопросов, которые приходится решать врачу в связи с настойчивым желанием больных женщин иметь детей и это стремление оправдано не только из гуманистических позиций, но и медицинских. Следует помнить, что ИТП не является ни наследственной патологией, ни злокачественной патологией. Наличие этого заболевания у матери не представляет прямой угрозы жизни ребенку.
В результате ретроспективного анализа 7120 историй родов с целью изучения частоты встречаемости и структуры ИТП на первом этапе нашего исследования были выделены 860 пациенток с заболеваниями крови, которые находились под наблюдением в НЦ АГиП в период с 1995 по 2000гг. В этой выборке доля беременных с ИТП составила 30%. В период с 1995 г. по 2000г нами отмечен рост числа госпитализированных женщин с данной патологией с 9,5% до 30%.
Анализ течения заболевания на протяжении гестационного периода свидетельствует о том, что беременность в 73% случаев не вызывает ухудшения состояния больных, тогда как, обострения и ухудшение течения болезни в связи с беременностью возникают у 27% больных.
На частоту обострений влияют 2 основных фактора: стадия болезни на момент зачатия и степень тяжести заболевания.
Обострения сопровождаются разнообразными проявлениями геморрагического синдрома: от множественной петехиально-синячковой кожной сыпи и кровоизлияний на слизистых оболочках до десневых, носовых кровотечений и кровотечений из желудочно-кишечного и мочеполового тракта. У 2% беременных заболевание осложняется субарахноидальным кровоизлиянием.. Уровень тромбоцитов в период обострения колеблется в пределах 10-30 тыс./мкл, а в 40% случаев определялись единичными в периферической крови. В иммунном статусе выявляется резкое повышение абсолютных и относительных значений Т-лимфоцитов, а также снижение показателей содержания Т-супрессоров (СД8), что в целом приводит к снижению общего иммунорегуляторного индекса. В высоком титре определяются фиксированные и сывороточные антитела и ЦИК.
Обострение и ухудшение течения ИТП в связи с беременностью возникают чаще в 1 её половине и после её окончания (как после родов, так и после абортов, и, как правило, не в первые дни, а через 1-2 месяца после окончания).
Беременность у больных с ИТП относится к категории высокого риска и требует, безусловно, повышенного внимания и тщательного ведения. Ошибки в ведении таких больных ведут к серьезным последствиям, самыми грозными из которых в акушерской практике являются кровотечения.
К факторам риска неблагоприятного течения ИТП относятся:
— наличие к моменту зачатия клинико-гематологических признаков активности тромбоцитопенического процесса;
— тяжелое (с частыми рецидивами или непрерывно рецидивирующее) течение ИТП;
— отсутствие патогенетически обоснованного курса подготовки к беременности;
— отсутствие своевременной и адекватной терапии ИТП во время беременности;
— наступление беременности менее, чем через 6 месяцев после спленэктомии;
— активация вирусной персистенции;
— обострение хронической бактериальной инфекции.
При анализе течения беременности у данной категории женщин выявляются определенные осложнения, превышающие популяционные показатели в 2-3 раза. Это водянка и гестоз (34%), угроза прерывания беременности (39%), самопроизвольные выкидыши (14%), угроза преждевременных родов (37%) и преждевременные роды (21%), плацентарная недостаточность (29%). Наиболее грозными осложнениями являются преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, а также кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах, которые в целом встречаются у 4,5% больных.
Частота акушерских осложнений у беременных с ИТП
| Вид осложнений | Популяция в целом* | Беременные с ИТП |
| Гестоз | 15,1-17,8% | 34% |
| Отслойка нормально расположенной плаценты | 1,02-1,07% | 4% |
| Преждевременные роды | 10,3% | 21% |
| Плацентарная недостаточность | 8-11% | 29% |
| Совокупные потери плода и новорожденных | 2,3-2,5% | 16% |
| Кесарево сечение | 9,6-12,2% | 14% |
Анализ состояния плода и новорожденного свидетельствует о том, что у 68 % женщин беременность, как правило, заканчивается рождением здоровых детей. В остальных случаях выявляются признаки внутриутробной гипоксии плода и задержка внутриутробного развития, инфицирование, недоношенность, синдром нарушения ранней адаптации. Патология плода встречается у каждой 10-й больной с легким течением заболевания, и у каждой 3-й больной при тяжелом.
Основными формами патологии плода (новорожденного), встречавшимися в различных сочетаниях в перинатальном периоде, были хроническая гипоксия плода и связанная с ней задержка внутриутробного развития, недоношенность и связанные с нею синдромы нарушения ранней адаптации, острая гипоксия плода в результате обвития пуповины. Отклонения в течение раннего неонатального периода наблюдались у недоношенных детей, которые рождались у беременных с осложненным течением беременности при сочетании основного заболевания матери с аутоиммунным механизмом развития и рядом сопутствующих патогенных факторов в системе «мать-плацента-плод». Это угроза прерывания в I и II триместрах, угроза преждевременных родов, хроническая вирусная инфекция, гестоз, явления плацентарной недостаточности, хроническая гипоксия плода и др.
К наиболее частому осложнению периода новорожденности относится неонатальная тромбоцитопения и диагностируется у 45% новорожденных. Из них 64 % имели бессимптомное снижение уровня тромбоцитов, а у 36% отмечаются признаки геморрагического синдрома различной степени выраженности (от кожных геморрагических высыпаний до кровотечений из желудочно-кишечного и мочеполового тракта). Самые грозные осложнения в виде внутричерепных кровоизлияний по данным разных авторов составляют от 1 до 4,5%.
Таким образом, исходы беременностей, неонатальные и перинатальные исходы также зависят от степени тяжести основного заболевания у матери и стадией его к моменту наступления беременности.
Лечение больных ИТП во время беременности.
Для того, чтобы контролировать состояние больных ИТП во время беременности перед врачами непременно встает вопрос о медикаментозной терапии.
В силу того, что ИТП является результатом сложного иммунологического конфликта по типу аутоиммунной агрессии, все имеющиеся методы лечения направлены на различные звенья патологического процесса и действуют по пути либо более глубокого и полного подавления выработки аутоантител и патологических комплексов, либо их механического удаления.
Основными методами патогенетического лечения беременных с ИТП являются: назначение кортикостероидов, введение внутривенного иммуноглобулина, плазмаферез, спленэктомия, применение ангиопротекторов.
Целью терапии является профилактика тяжелых кровотечений, угрожающих жизни больной, в течение всего периода тромбоцитопении.
60% больных с легким течением заболевания или со стабильным положительным результатом предыдущего лечения в виде ремиссии и клинической компенсации проведения специальной терапии во время беременности не требуется и, как правило, можно ограничиться назначением сосудоукрепляющих средств.
У 40% больных с тяжелым течением болезни или его рецидивом во время беременности, которые заключаются, прежде всего, в развитии нарастающего геморрагического синдрома и снижения уровня тромбоцитов ниже «безопасного», возникают показания к назначению ГК-терапии.
Для базового лечения беременных с обострением ИТП рекомендовано назначение КС препаратов в средних терапевтических дозах из расчета 0,5-0,7 мг/кг веса больной, продолжительностью курса 3-4 недели. В процессе лечения сначала уменьшаются геморрагические проявления, затем повышается уровень тромбоцитов и снижается уровень сывороточных антител и ЦИК.
При купировании признаков клинико-гематологического обострения почти у половины беременных продолжают определяться антитромбоцитарные антитела и ЦИК. С целью подавление знаков иммунного конфликта требуется проведение длительной поддерживающей терапии малыми дозами ГК, которые составляют 5-10 мг в сутки на протяжении 4-6 месяцев. Это позволяет стабилизировать эффект основного курса стероидной терапии и добиться длительного безрецидивного течения заболевания у 75% беременных.
Достижением последнего десятилетия в лечении больных с ИТП явилось использование внутривенного иммуноглобулина. Эффективность его наиболее высока у больных, резистентных к терапии кортикостероидами.
Препарат следует вводить путем внутривенной инфузии со скоростью 10-20 капель в минуту в дозе 0,4 г/кг, реже 0,6 г/кг. Длительность курса — минимально 4 дня, максимально — 6 дней. В качестве альтернативы 5-дневного курса в ургентных ситуациях возможно использование 2-х дневного введения препарата в дозе 1 г/кг веса тела.
Больные обычно хорошо переносят лечение высокими дозами иммуноглобулина. Побочные эффекты отмечаются у 1-3% больных в виде головной боли, болей в спине, тошноты, лихорадки. В литературе описаны единичные случаи развития острой почечной недостаточности на фоне терапии иммуноглобулином у больных с ИТП, ранее не страдавших заболеваниями почек, и случаи развития индуцированного аутоиммунного гемолиза. В нашем исследовании побочных эффектов мы не наблюдали.
При неэффективности её, выраженных побочных эффектах и противопоказаниях, лимитирующих их использование, требуется обычно применение альтернативных методов консервативной терапии, в частности, в комплексное лечение следует включать сеансы лечебного плазмафереза.
Проведение лечебного плазмафереза оказывает отчетливый иммунокоррегирующий эффект у больных, который выражается в значительном снижении или полном исчезновении циркулирующих, а затем фиксированных антитромбоцитарных антител, ЦИК, параллельной активации системы комплемента и нормализации популяций Т- и В-лимфоцитов. С улучшением иммунологических показателей коррелирует клинико-гематологический эффект. Купирование геморрагического синдрома отмечается в 82% случаев. В дальнейшем отсроченный клиникогематологический эффект сохраняется более чем у половины больных. В 40% наблюдений удается отказаться от длительной поддерживающей терапии малыми дозами КС, в 70 % справиться с резистентностью к ним и в целом позволяет снизить медикаментозную нагрузку в 1,5-2 раза. Таким образом, метод плазмафереза необходимо рассматривать как дополнительный к основной терапии или как метод выбора у больных с неэффективной или противопоказанной общепринятой терапией, а также для устранения резистентности к кортикостероидным препаратам и гемопротекторной целью у больных с наличием кровоточивости перед родами или оперативным вмешательством.
В особо тяжелых случаях при выраженной тромбоцитопении, наличии кровотечений и риске внутричерепных кровоизлияний, а также неэффективности комплексной консервативной терапии требуется хирургическое удаление селезенки.
Неспецифическими методами остановки кровотечения у беременных с ИТП являются: переливание свежезамороженной плазмы, введение аминокапроновой кислоты и в крайних случаях тромбоцитарной массы.
Свежезамороженная плазма переливается при начавшемся кровотечении. Профилактически лишь в случаях выраженной гипокоагуляции в плазменном звене гемостаза на фоне имеющейся тромбоцитопении и накануне предстоящих родов или оперативного вмешательства. Доза составляет 10-20-мл/кг веса больной.
Симптоматическая терапия предполагает использование ангиопротекторов (дицинон 250-500мг/сут., траумель 0,25-0,75мг/сут., аскорутин 75мг/сут. и др.); а также коррекцию хронического железодефицитного состояния.
Родоразрешение проводится преимущественно через естественные родовые пути. Не следует допускать затяжных родов, своевременно применяя стимулирующие средства. Обязательным является проведение профилактики кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах путем назначения сокращающих матку средств. Показания к оперативному родоразрешению возникают по акушерским показаниям или при тяжелом обострении основного заболевания с развитием не купирующегося кровотечения или угрозе кровоизлияния в ЦНС, когда требуется одновременная спленэктомия по витальным показаниям.