Некоторые аспекты антитромботической терапии у беременных женщин

Целью терапии является предотвращение тромбоза клапанов и их летальных последствий для матери и плода.

Пероральные антикоагулянты (ОАК) следует принимать до наступления беременности. НФГ или НМГ не рекомендованы к приему в течение всей беременности, поскольку такой режим терапии ассоциируется с высоким риском тромбоза протеза, а, кроме того, прием ОАК во втором и третьем триместрах беременности связан с низким риском для плода.

Поскольку ОАК значительно более эффективны в отношении профилактики тромбоза протеза клапана, в случае, если поддерживающая суточная доза варфарина < 5 мг (аценокумарола < 2 мг), их прием может быть продолжен на протяжении всей беременности (на фоне низких доз ОАК отмечается низкий риск эмбриопатии). Женщине, принимающей ОАК в низкой дозе, должно быть сообщено о том, что прием этих препаратов является наиболее безопасной стратегией для нее и ассоциируется с риском эмбриопатии менее 3%. После этого на индивидуальной основе должно быть принято решение продолжать ОАК или с 6 по 12 недели беременности перейти на прием НМГ или НФГ (под постоянным контролем дозы).

В случае, если требуется большая доза ОАК, необходимо заменить эти препараты на НФГ (доза должна быть такой, чтобы обеспечивать увеличение АЧТВ в 2 и более раз от исходного, у пациентов высокого риска – в виде внутривенной инфузии) или НМГ дважды в день в дозе, подобранной повесу и скорректированной по анти-Xa активности. Анти-Ха активность должна составлять 0,8-1,2 Ед/мл (измеряется через 4-6 часов после введения НМГ). Рекомендовано измерять анти-Ха активность еженедельно, т.к. по ходу беременности требуется постепенное наращивание дозы НМГ.

Стартовая доза эноксапарина составляет 1 мг/кг массы тела, дальтепарина 100 МЕ/кг п/к дважды в сутки. Доза должна корректироваться в соответствии с увеличивающейся в течение беременности массой тела и анти-Ха активностью.

В качестве альтернативы у этих пациентов может быть продолжено использование ОАК в случае получения информированного согласия.

Дополнительный прием ацетилсалициловой кислоты у этих пациентов не рекомендован.

Независимо от выбранной стратегии степень антикоагуляции должна контролироваться очень строго (МНО следует измерять еженедельно). Рекомендовано интенсивное обучение этих пациентов и самоконтроль МНО у пациентов, которые могут его осуществлять.

Целевой уровень МНО зависит от позиции клапанного протеза и соответствует текущим рекомендациям.

В случае использования НФГ и стабильных значений АЧТВ этот показатель может контролироваться 1 раз в неделю через 4-6 часов после начала терапии.

В случае развития тромбоза протеза клапана тактика аналогична таковой у небеременных пациентов. В случае некритического тромбоза пациентам показана оптимизация антикоагулянтной терапии с в/в введением гепарина или возобновлением приема ОАК (если антикоагулянтная терапия ранее была субоптимальной). В случае неуспешности антикоагулянтной терапии или критического обструктивного тромбоза показано хирургическое лечение. Тромболизис показан только у пациентов с критическим тромбозом, когда оперативное лечение не может быть выполнено достаточно быстро. Фибринолитики не проникают через плаценту, однако риск эмболизации (10%) и ретроплацентарной гематомы ограничивает применение этих препаратов. С другой стороны, при проведении хирургического лечения крайне высока вероятность гибели плода, поэтому фибринолитическая терапия может быть методом выбора у пациентов с некритическим тромбозом, когда антикоагулянтная терапия оказалась безуспешной. Тромболизис является методом выбора при тромбозе протезов клапанов правых отделов сердца. Женщины должны быть информированы о возможных рисках.

Роды у женщин с протезом клапана, получающих терапию антикоагулянтами.

Пероральные антикоагулянты должны быть замещены на низкомолекулярные гепарины (НМГ) или нефракционированный гепарин (НФГ) с 36 недели. НМГ должны быть заменены на НФГ как минимум за 36 часов до индукции родов или проведения кесарева сечения. НФГ должен быть прекращен за 4-6 часов до плановых (индуцированных) родов и возобновлен через 4-6 часов после родов в случае отсутствия геморрагических осложнений. В случае экстренных спонтанных (не индуцированных) родов у женщин на фоне антикоагулянтной терапии риск геморрагических осложнений крайне высок. В случае экстренных родов на фоне терапии НФГ или НМГ, необходимо введение протамина (который лишь частично нивелирует эффект НМГ). В случае экстренных родов на фоне приема матерью пероральных антикоагулянтов предпочтительной тактикой родоразрешения является кесарево сечение с целью снизить риск внутричерепных кровоизлияний у плода. Перед вмешательством следует ввести матери свежезамороженную плазму для снижения уровня МНО ≤2. Также может быть использован пероральный витамин К (0,5-1 мг), однако ожидать снижения МНО можно будет лишь через 4-6 часов. В случае, если мать получала пероральные антикоагулянты в момент родов, плоду следует назначить свежезамороженную плазму и витамин К (плод может находиться в состоянии гипокоагуляции до 8-10 дней после отмены антикоагулянтов).

Рекомендации по антитромботической терапии в случае имплантированного механического протеза клапана:

Класс I (уровень доказанности С).

1. Пероральные антикоагулянты (ОАК) рекомендованы в качестве терапии в течение II и III триместров беременности до 36 недели.
2. Смена режимов антикоагулянтной терапии во время беременности должна проводиться в стационаре.
3. В случае начала родов на фоне приема ОАК, должно быть выполнено кесарево сечение.
4. На 36 неделе ОАК должны быть отменены с заменой на НФГ (доза подбирается до достижения АЧТВ ≥, чем в 2 раза больше исходного) или НМГ (целевой уровень анти-Ха активности через 4-6 часов после введения 0,8-1,2 Ед/мл).
5. У беременных женщин, получающих НМГ, анти-Ха активность после введения препарата должна контролироваться еженедельно.
6. НМГ должны быть заменены на НФГ не менее чем за 36 часов до плановых (индуцированных) родов. Введение НФГ должно быть прекращено за 4-6 часов до плановых родов и возобновлено через 4-6 часов по их окончании в случае отсутствия геморрагических осложнений.
7. Неотложная ЭХОКГ должна быть выполнена пациенткам с искусственными протезами клапанов сердца в случае появления одышки и/или эпизодов эмболии.

Класс IIa уровень доказанности С).

1. В случае, если поддерживающая суточная доза варфарина не превышает 5 мг (фенпрокумона < 3 мг/сут, аценокумарола < 2 мг/сут), его прием может быть продолжен в I триместре беременности при условии полной информированности пациентки и подписания согласия.
2. В случае, если поддерживающая суточная доза варфарина > 5 мг (фенпрокумона > 3 мг/сут, аценокумарола > 2 мг/сут), ОАК должны быть заменены на НФГ (АЧТВ ≥, чем в 2 раза больше исходного, у пациентов высокого риска показана в/в инфузия) или НМГ дважды в день (в дозе, подобранной по весу пациентки, целевой уровень анти-Ха активности через 4-6 часов после введения 0,8-1,2 Ед/мл) с 6 по 12 недель беременности.

Класс IIb (уровень доказанности С).

1. Прекращение приема ОАК с заменой на НМГ и НФГ (в дозах, подобранных, как описано выше) с 6 по 12 неделю беременности может быть осуществлено на индивидуальной основе и у пациентов с поддерживающей дозой варфарина менее 5 мг/сут (или фенпрокумона < 3 мг/сут, или аценокумарола < 2 мг/сут).
2. ОАК между 6 и 12 неделями беременности могут быть продолжены и у пациентов с поддерживающей дозой варфарина более 5 мг/сут (или фенпрокумона более 3 мг, или аценокумарола более 2 мг).

Класс III (уровень доказанности С).

Ишемическая болезнь сердца и острый коронарный синдром.

В целом, диагностические критерии ИМ сходны с таковыми у обычных пациентов, однако отрицательные зубцы Т могут появляться у беременных по другим причинам. Кроме того, повышение уровня тропонина I может иметь место как признак преэклампсии, а также в послеродовом периоде при серьезных геморрагических осложнениях с геморрагическим шоком.

В качестве медикаментозной терапии ИМ могут быть использованы бета-блокаторы и ацетилсалициловая кислота (АСК) в небольших дозах. ИАПФ, ингибиторы АРА 2 и антагонисты альдостерона противопоказаны. Четких данных в отношении тиенопиридинов нет. Клопидогрел может быть использован только в особых случаях (в частности, после стентирования) и настолько коротко, насколько это возможно. Учитывая отсутствие информации относительно ингибиторов GPIIb/IIIa, бивалирудина, прасугрела и тикагрелора, применение этих препаратов у беременных не рекомендуется.

Чрескожные коронарные вмешательства у женщин во время беременности

Если вмешательство абсолютно необходимо, оптимальным сроком его проведения является 4-й месяц беременности: к этому времени органогенез плода уже завершился, щитовидная железа плода еще не функционирует, а матка еще достаточно мала, чтобы обеспечивать максимальную дистанцию между ней и грудной клеткой.

Гепарин следует назначать в дозе 40-70 Ед/кг, целевой уровень активированного времени свертывания составляет 200 сек (не более 300 сек).

Рекомендации по ведению ОКС у беременных женщин

Класс I (уровень доказанности С).

1. ЭКГ и исследование уровня тропонина должны быть выполнены беременным женщинам с болями в грудной клетке.
2. Коронарная ангиопластика является предпочтительной стратегией реперфузионной терапии при ИМ с подъемом сегмента ST во время беременности.

Класс IIa (уровень доказанности С).

1. Консервативная терапия является методом выбора при ОКС без подъема сегмента ST низкого риска у беременных женщин.
2. При ОКС без подъема сегмента ST при наличии признаков высокого риска предпочтительной стратегией у беременных является инвазивная.

Кардиомиопатии и сердечная недостаточность.

Перипартальная кардиомиопатия (идиопатическая сердечная недостаточность (СН) со сниженной систолической функцией ЛЖ, развивающаяся в конце беременности или в первые месяцы по ее окончании. Это диагноз исключения.).

Пациентам показана стандартная терапия сердечной недостаточности (за исключением препаратов, влияющих на РААС, по причине их фетотоксичности).

Учитывая повышенную коагуляционную активность в течение беременности и сниженную ФВ, пациентам должна проводиться терапия ОАК или НМГ (в зависимости от периода беременности). Такая терапия показана при выявлении внутрисердечных тромбов, после эпизодов системной эмболии, а также у пациентов с МА и СН. В случае применения НМГ, должна контролироваться анти-Ха активность.

Антикоагулянтная терапия должна проводиться с осторожностью в непосредственный послеродовой период. Однако когда кровотечение остановлено у пациентов с очень низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, такая терапия обязательно должна проводиться по причине высокой частоты периферических эмболий у этих пациентов.

Лечение дилатационной кардиомиопатии проводится сходным образом.

Рекомендации по антикоагулянтной терапии при кардиомиопатиях и сердечной недостаточности у беременных женщин.

1. Антикоагулянтная терапия рекомендована пациентам с визуализированным внутрисердечным тромбозом или с эпизодами системной эмболии (уровень доказанности А).
2. Антикоагулянтная терапия НМГ или ОАК в зависимости от срока беременности рекомендована беременным женщинам с мерцательной аритмией (уровень доказанности С).

Трепетание и мерцание предсердий

Антикоагулянтная поддержка кардиоверсий проводится в соответствии со стандартной тактикой: если эпизод фибрилляции предсердий длится более 48 часов или длительность его неизвестна, варфарин (или НМГ/НФГ в I триместре) назначается по крайней мере на 3 недели до кардиоверсии и 4 недели после. В случае длительности пароксизма менее 48 часов во время кардиоверсии могут быть использованы НМГ или в/в НФГ.

Дальнейшая антикоагулянтная терапия после кардиоверсии назначается при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений (индексы CHADS₂ или СНА₂DS₂VASC ≥2 баллов). В случае отсутствия структурной патологии сердца и других факторов риска тромбоэмболических осложнений (“lone atrial fibrillation”), антикоагулянтная терапия не показана, однако специально спланированных исследований у беременных на эту тему не было.

Выбор антикоагулянтного препарата зависит от срока беременности: ОАК назначаются со второго триместра беременности до одного месяца до предполагаемой даты родов, НМГ – в 1 триместре и за 1 месяц до родов. Новые антагонисты тромбина (такие как дабигатран) продемонстрировали фетотоксичность, поэтому их не следует использовать во время беременности. Монотерапия антитромбоцитарными препаратами или комбинированная терапия (клопидогрел + АСК) уступают варфарину в эффективности предотвращения тромбоэмболических осложнений.

Мерцательная аритмия, ассоциированная с клапанной патологией (нативные клапаны)

С данной патологией ассоциирован высокий риск тромбоэмболических осложнений (в частности, при тяжелом митральном стенозе). В случае выявления МА необходимо сразу назначить в/в нефракционированный гепарин (НФГ) с последующим переходом на низкомолекулярные гепарины в I и III триместрах беременности, во II триместре возможна терапия НМГ или пероральными антикоагулянтами. НМГ должны назначаться в дозе, подобранной на основании веса, с отменой за 36 часов до родов (индуцированных). В случае назначения пероральных антикоагулянтов, целевой диапазон МНО 2-2,5 (для безопасности плода).

Венозная тромбоэмболия во время беременности и послеродового периода.

Беременность и послеродовый период ассоциированы с повышенным риском венозной тромбоэмболии. ТЭЛА является одной из самых частых причин материнской смертности.

Факторы риска ВТЭ, связанной с беременностью

(Королевский Колледж Акушерства и Гинекологии):

Предсуществующие факторы риска

— повторные эпизоды ВТЭ в анамнезе

-эпизоды неспровоцированных или ассоциированных с приемом эстрогенов ВТЭ в анамнезе

-предшествующие спровоцированные эпизоды ВТЭ

-известная тромбофилия (Лейденская мутация, полиморфизм гена протромбина G20210A, дефицит антитромбина III, протеинов С, S)

-сопутствующие заболевания, такие как заболевания сердца и легких, системная красная волчанка, рак, воспалительные заболевания, нефритический синдром, серповидноклеточная анемия, в/в введение препаратов)

-выраженная варикозная деформация вен

Акушерские факторы риска

-синдром гиперстимуляции яичников

-многоплодная беременность или использование репродуктивных технологий

-экстренное кесарево сечение

-плановое кесарево сечение

-наложение выходных или полостных акушерских щипцов

-длительные роды (более 24 часов)

-кровотечение в родах (кровопотеря более 1 л или гемотрансфузия)

Приходящие факторы риска

-сопутствующая системная нфекция

-хирургическое вмешательство во время беременности или в течение 6 недель после родов)

Наличие факторов риска ВТЭ должно быть оценено у всех женщин до беременности или на ранних сроках. В зависимости от типа и общего количества выявленных факторов риска выделяют 3 группы риска ВТЭ – высокий, промежуточный и низкий. Соответственно им проводят профилактические мероприятия.

Профилактика ВТЭ у беременных женщин

Препаратами выбора для профилактики и лечения ВТЭ у беременных женщин являются НМГ (они значительно реже, чем НФГ приводят к остеопорозу и, соответственно, реже вызывают переломы костей, а также реже развивается тромбоцитопения). Доза НМГ подбирается по массе тела. Нет четких рекомендаций относительно коррекции дозы у женщин с ожирением и в послеродовом периоде. Женщины с высоким риском ВТЭ (см. таблицу выше) должны получать эноксапарин 0,5 Ед/кг или дальтепарин 50 МЕ/кг дважды в день.

Лечение ВТЭ у беременных женщин

Стандартный диагностический алгоритм ВТЭ, отработанный на обычных пациентах, не вполне применим у беременных женщин, т.к. такие симптомы, как одышка и тахикардия свойственны беременным вообще, а уровень Д-димера повышается во время беременности пропорционально ее сроку.

НМГ являются препаратами выбора для лечения ВТЭ. Препарат должен назначаться и в случае предполагаемого диагноза ВТЭ до момента его исключения объективными методами.

Рекомендованная терапевтическая доза рассчитывается исходя из массы тела (эноксапарин 1 мг/кг дважды в день, дальтепарин 100 МЕ/кг дважды в день) с достижением максимальной анти-Ха активности через 4-6 часов после введения препарата 0,6-1,2 МЕ/мл.

В настоящее время неясно, необходимо ли регулярно мониторировать анти-Ха активность при лечении ВТЭ с помощью НМГ.

НФГ также не проникает через плаценту, но ассоциируется с большей частотой тромбоцитопении, остеопороза и необходимостью более частых инъекций при п/к введении. Его назначение оправдано у пациентов с почечной недостаточностью, при необходимости экстренной обратимой антикоагуляции с введением протамина, а также при лечении острой массивной ТЭЛА.

У пациентов с острой ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой показано в/в назначение НФГ (нагрузочная доза 80 Ед/кг с последующей инфузией со скоростью 18 Ед/кг/час). АЧТВ должно контролироваться через 4-6 часов после начала терапии, изменения дозы НФГ, при стабильной скорости инфузии – по крайней мере, ежедневно. Целевой уровень АЧТВ – в 1,5-2,5 раза выше исходного (должно соответствовать уровню анти-Ха активности 0,3-0,7 МЕ/мл). После стабилизации состояния пациента и улучшения показателей гемодинамики НФГ может быть заменен на НМГ с последующей терапией в течение всей беременности. За 36 часов до индуцированных родов или кесарева сечения НМГ вновь заменяется на НФГ с его отменой за 4-6 часов до родов и возобновлением через 6 часов после родов при отсутствии геморрагических осложнений.

Ни НМГ, ни НФГ не обнаружены в грудном молоке и могут быть использованы во время грудного вскармливания.

Тромболитики относительно противопоказаны во время беременности и в послеродовом периоде за исключением пациентов высокого риска с гипотонией или шоком. Риск геморрагических осложнений (преимущественно гинекологических) составляет порядка 8%, гибели плода 6%, преждевременных родов 6%. В случае введения тромболитика нагрузочный болюс гепарина не вводится, проводится инфузия препарата со скоростью 18 Ед/кг/час. После стабилизации состояния пациента и улучшения показателей гемодинамики, НФГ может быть заменен на НМГ с последующей терапией в течение всей беременности.

Фондапаринокс. В одном из исследований применения фондапаринокса у беременных женщин было выявлено минорное проникновение этого препарата через плаценту, поэтому в настоящее время его применение во время беременности не рекомендуется.

Ривароксабан. Проникает через плацентарный барьер, поэтому не рекомендован к использованию у беременных.

Показания к имплантации кава-фильтров аналогичны таковым у обычных пациентов.

В послеродовом периоде после недавно перенесенной ТЭЛА терапия гепарином должна быть возобновлена через 6 часов после вагинальных родов и через 12 часов после кесарева сечения в случае отсутствия значимого кровотечения минимум на 5 суток с дальнейшим переходом на терапию ОАК. Антагонисты витамина К могут быть возобновлены со вторых суток после родов и продолжены в течение 3 месяцев или 6 месяцев в случае развития ТЭЛА на поздних сроках беременности. Целевой уровень МНО 2-3, контроль МНО предпочтительно осуществлять 1 раз в 1-2 недели. ОАК нее проникают в грудное молоко и безопасны для кормящих матерей.

Рекомендации по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде

Класс I (уровень доказанности С).

1. Всем беременным женщинам и планирующим беременность показана оценка факторов риска ВТЭ.
2. Женщины должны быть информированы о возможных симптомах ВТЭ во время беременности и о необходимости обратиться к врачу в случае их возникновения.
3. Пациентки с высоким риском развития ВТЭ должны получать НМГ в профилактической дозе в течение всей беременности и 6 недель послеродового периода.
4. У пациенток промежуточного риска должна проводиться профилактика ВТЭ с помощью НМГ в течение 7 суток послеродового периода, либо дольше при наличии более 3 факторов риска ВТЭ.
5. Пациенткам низкого риска ВТЭ показана ранняя активизация и избегание дегидратации.
6. Ношение компрессионного трикотажа в течение всей беременности и послеродового периода рекомендовано всем женщинам высокого риска ВТЭ.
7. Измерение уровня Д-димера и компрессионная ультрасонография показана при подозрении на ВТЭ во время беременности.
8. Для лечения острой ВТЭ во время беременности у пациенток высокого риска показано введение НФГ, у пациенток без признаков высокого риска – НМГ.

Класс IIa (уровень доказанности С).

1. Ношение компрессионного трикотажа в течение всей беременности и послеродового периода рекомендовано всем женщинам с промежуточным риском ВТЭ.
2. У пациенток промежуточного риска должна проводиться профилактика ВТЭ с помощью НМГ в течение всей беременности.

Класс III (уровень доказанности С).

1. Рутинный скрининг на наличие тромбофилий не рекомендован.

Антитромботические препараты в течение беременности

Все лекарственные препараты по степени безопасности разделены на 5 классов: от А (самые безопасные) до Х (высокая степень опасности, не использовать во время беременности и грудного вскармливания!).

Категория Б: исследования на животных не показали риска для плода, однако контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, либо исследования на животных моделях выявили побочные эффекты, которые не были подтверждены во время исследований у беременных женщин.

Категория С: во время исследований на животных были выявлены побочные эффекты, при этом исследований у беременных женщин не проводилось, либо недоступны исследования ни у животных, ни у людей. Лекарственный препарат должен назначаться только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный вред.

Категория D: есть данные о наличии риска для плода человека, но польза приема у беременной женщины приемлема несмотря на потенциальный риск (например, терапия жизнеугрожающих состояний).

Категория Х: есть данные о развитии фетопатий при исследованиях у животных и человека, риск использования этих лекарственных препаратов превышает потенциальную пользу. Эти препараты противопоказаны у беременных женщин и планирующих беременность.

По материалам: Task Force Members V. Regitz-Zagrosek, C Blomstrom Lundqvist, C Borghi. et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr218

Уважаемый посетитель NOAT.RU!

Настоящий раздел предназначен исключительно для лиц, имеющих среднее и высшее медицинское образование, а также студентов медицинских ВУЗов.

Никакие из опубликованных материалов не могут служить заменой медицинскому осмотру и не должны быть использованы как руководство к лечению. Только врач, который имеет личный контакт с пациентом, знаком с его историей болезни и наблюдает за состоянием его здоровья, может рекомендовать тот или иной метод лечения. Информация на данном сайте или другие предоставляемые им услуги не могут служить основанием для диагностики или лечения без соответствующего участия врача.

Ни при каких обстоятельствах администрация, составители, консультанты и правообладатели сайта не могут быть ответственны за любой непрямой, случайный или косвенный вред, причиненный здоровью и жизни, а также материальный ущерб или утерю прибыли, наступившую в результате любого использования или доступа или невозможности использования или получения доступа к ресурсу NOAT.RU или его содержимому.

Администрация NOAT.RU не несет ответственности за содержание баннеров и информационных материалов третьих лиц.

Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом, фельдшером или студентом медицинского ВУЗа.