Практическая значимость проблемы определяется, во-первых, явным нарастанием частоты легочных эмболий при самых разнообразных заболеваниях; во-вторых, значительным увеличением частоты послеоперационных и посттравматических эмболий, чаще возникающих при сложных хирургических вмешательствах; в-третьих, тем обстоятельством, что ТЭЛА становится третьей по частоте причиной смерти в высокоразвитых странах, уступая только инфарктам, инсультам и злокачественным новообразованиям (1).
Несмотря на прогресс медицинской науки и высокий интерес к проблеме тромботических осложнений, в течение последних 40 лет заболеваемость ВТЭ не имеет тенденции к снижению. В качестве причин такой тенденции можно выделить несколько факторов, включая увеличение частоты аутоиммунных заболеваний в общей популяции, в том числе и антифосфолипидного синдрома, неподвижный образ жизни, высокая частота встречаемости метаболического синдрома в популяции, характер питания, еще мало изученные, но, безусловно, играющие не последнюю роль экологические факторы. Заболеваемость ВТЭ составляет 200 на 100 000; 0,1% населения ежегодно погибает от ТЭЛА, т.е. 1 человек из 1000 живущих на Земле (1, 2).
В экономически развитых странах, где за последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагических осложнений, гестозов и сепсиса, ТЭЛА в настоящее время является ведущей причиной материнской смертности (3).
В России смертность от тромбоэмболических осложнений колеблется от 1,5 до 2,7 на 10 000 родов, и в структуре материнской смертности в 90-е гг. занимала 6-7 место, при этом частота ТЭЛА и ее доля в структуре материнской смертности не имеет тенденции к снижению (4).
Актуальность проблемы ТЭЛА обусловлена не только тяжестью течения заболевания и высокой летальностью, но и трудностями его своевременной диагностики. По данным патологоанатомических исследований, в 50-80% случаев ТЭЛА не диагностируется вообще, а правильный диагноз ТЭЛА имеет место при жизни лишь в трети случаев (5). Летальность среди пациентов без патогенетической терапии составляет 40% и более, при массивной тромбоэмболии достигает 70%, а при своевременно начатой терапии колеблется от 2 до 8%. Таким образом, своевременное начало антикоагулянтной терапии позволяет в 4-6 раз снизить летальность при тромбоэмболических осложнениях (6).
Венозные тромбозы магистральных вен приводят к тромбированию сосудов плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода (22). Таким образом, тромбоэмболические осложнения создают реальную угрозу жизни и здоровью матери и плода и предопределяют рост материнской и перинатальной смертности.
Повышенное внимание к проблеме тромбоэмболических осложнений во время беременности связанно еще и с их тяжелыми отдаленными последствиями (прежде всего, посттромбофлебитическим синдромом и хронической легочной гипертензией). У 85% женщин после перенесенного во время беременности тромбоза глубоких вен (ТГВ) развивается хотя бы один признак посттромбофлебитического синдрома, а у 4% формируются трофические язвы (8). Кроме того, посттромбофлебитический синдром намного чаще развивается, если тромбозы проявились во время беременности (в 80% случаев) по сравнению с общей популяцией (в 30-40% случаев) (9).
Cо времени открытия Рудольфом Вирховым в 1884 г. трех главных факторов развития тромбов (замедление скорости кровотока, повреждение стенки сосуда, изменение свойств крови) были выявлены и изучены целый ряд факторов, предрасполагающих к тромбозу, однако даже при тщательном анализе всех факторов риска причина тромбозов в 50% случаев остается не известной (так называемые идиопатические тромбозы) (10).
Тромбоэмболия нередко развивается внезапно, без каких-либо предшествующих факторов риска. При массивной ТЭЛА часто не бывает времени, чтобы установить диагноз и начать адекватное лечение. Таким образом, тромбоэмболические осложнения традиционно относят к непредотвратимым причинам материнской смертности.
Факторы риска и патогенез
Частота тромбоэмболических осложнений во время беременности составляет 2-5 на 1000 родов, что в 5-6 раз больше, чем в общей популяции (15, 16). Вероятно, истинная частота тромбоэмболических осложнений, связанных с беременностью, еще больше, так как ТГВ в 38% случаев, а ТЭЛА в 22% случаев развивается уже после выписки пациентки из акушерского стационара (17). На сегодня считается, что ТГВ примерно с одинаковой частотой развиваются во время беременности и в послеродовом периоде, тогда как ТЭЛА наиболее часто наблюдается после родоразрешения. Следует отметить, что по сравнению с беременностью в послеродовом периоде ежедневный риск тромбоэмболических осложнений возрастает в 20-30 раз (17).
Беременность сама по себе является состоянием, при котором риск развития венозных тромбозов увеличивается в 5-6 раз. Фактически для физиологической беременности характерны все признаки триады Вирхова. В течение беременности наблюдается прогрессивное увеличение содержания прокоагулянтных факторов (VIII, VII, V, X, XII, VII, фибриногена), снижение активности антикоагулянтной системы за счет развития резистентности к активированному протеину С (АРС) и снижения уровня протеина S на 40% (18). Торможение фибринолиза при беременности связано с продукцией плацентой ингибитора активатора плазминогена 2 типа (PAI-2), а также вследствие трехкратного увеличения экспрессии PAI-1 на эндотелии. Состояние гипофибринолиза усугубляется вследствие повышения уровня антиплазмина и ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (TAFI). Другим фактором, способствующим формированию протромботического потенциала, являются венозный стаз, который начинает формироваться в конце I триместра беременности. К 25-29 неделе скорость венозного кровотока уменьшается на 50%, наибольшей степени венозный стаз достигает при сроке беременности 36 недель; исходная скорость кровотока восстанавливается через 6 недель после родоразрешения. При беременности венозное давление в среднем повышается на 10 мм рт. ст., чему способствует нарушение венозного оттока под давлением беременной матки и увеличение кровотока по маточной вене и внутренним подвздошным венам. Вследствие изменения гормонального фона при беременности в условиях избытка гестагенов происходит уменьшение тонуса вен, что также способствует развитию стаза. Кроме того, как при оперативных родах, так и при естественном родоразрешении происходит повреждение тазовых вен. С одной стороны, эволюционное значение физиологической гиперкоагуляции состоит в предотвращении чрезмерной кровопотери при родах, с другой стороны, при определенных неблагоприятных условиях оно может способствовать развитию тромботических осложнений.
Существует еще целый ряд приобретенных факторов риска развития венозных тромбозов во время беременности: оперативное родоразрешение (особенно экстренное), возраст старше 35 лет, состояния, сопровождающиеся ДВС-синдромом (гестоз, септические осложнения, тяжелая экстрагенитальная патология) (15).
Приобретенные факторы риска тромбоза во время беременности:
- оперативное вмешательство (кесарево сечение, операции на беременной матке, наложение акушерских щипцов);
- осложнения беременности, сопровождающиеся ДВС-синдромом – ревматические пороки сердца, застойная сердечная недостаточность, искусственные клапаны сердца, заболевания почек (приобретенный дефицит антитромбина III вследствие неселективной протеинурии при нефротическом синдроме), артериальная гипертензия, гестоз, акушерские кровотечения; гнойно-септические заболевания, инфекционные и воспалительные заболевания (воспалительные заболевания ЖКТ, мочевая инфекция);
- возраст старше 35 лет;
- многорожавшие;
- ожирение (ИМТ > 29 кг/м 2 до беременности);
- тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия в анамнезе;
- варикозное расширение вен;
- иммобилизация (например, при длительном токолизе, параличах, авиаперелете);
- дегидратация (рвота беременных);
- синдром гиперстимуляции яичников;
- травма таза;
- злокачественные новообразования.
Особенно высокий риск тромбоэмболических осложнений при беременности характерен для женщин с тромбозами в анамнезе. По ретроспективным данным частота рецидивов ВТЭ в последующую беременность достигает 15% (19), что может свидетельствовать о важной роли генетических факторов в развитии тромбоэмболических осложнений.
Однако несмотря на столь тщательное изучение факторов риска ВТЭ причина развития этого осложнения остается не известной приблизительно в половине случаев (т.е. наблюдаются так называемые идиопатические тромбозы) (16). В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли тромбофилических состояний в развитии как тромбоэмболических, так и акушерских осложнений. Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные (АФС) аномалии в системе гемостаза, предполагающие к развитию тромбозов.
Исследования последних лет свидетельствуют о четкой связи генетических тромбофилий и АФС с такими осложнениями беременности, как синдром потери плода, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУРП), внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), тяжелые формы гестоза (20, 21, 22). Если ранее роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности рассматривалась только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа, то в настоящее время взгляды на патогенетическое влияние тромбофилии значительно расширились. Это связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.
При ряде тромболических состояний риск ВТЭ повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных, мультигенных форм тромбофилии или комбинированных форм (генетические тромбофилии + АФС) (23). В различных исследованиях показана взаимосвязь между развитием ВТЭ во время беременности и наличием таких мутаций, как FV Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR C677C, дефектов антикоагулянтной системы (дефицит антитромбина III, протеинов С и S) (24-27).
Резистентность к активированному протеину С встречается в среднем у 3-7% среди европейской популяции и у 20-30% пациентов с тромбозами (28). Классическим примером резистентности к АРС является мутация FV Leiden, при которой фактор V и VIII становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза (рисунок 1). Резистентность к АPC также может иметь место и при других мутациях фактора V (FV Hong-Kong, FV Cambridge, HRII-гаплотип), а также при целом ряде приобретенных факторов, включая циркуляцию АФА и, что немаловажно, может сопровождать физиологическое течение беременности. В исследовании А. Gerhardt и соавт. (2000) у женщин с эпизодами ВТЭ во время беременности мутация FV Leiden выявлена почти в половине случаев (43,7%), в то время как в контрольной группе – только у 7,7% (29).
При сохранении прокоагулянтной активности фактора V повреждается его антикоагулянтная функция. Вследствие АРС-резистентности не происходит деградация факторов Va и VIIIa. Это приводит к увеличению образования тромбина и возникновению состояния гиперкоагуляции.
Связываясь с тромбомодулином на эндотелиальной поверхности, тромбин увеличивает синтез TAPI. TAPI ингибирует фибринолиз путем отщепления лизилового фрагмента от молекул фибрина, что предотвращает ее связывание с плазмином и t-PA.
Помимо генетических причин резистентности к АРС, существует и целый ряд приобретенных факторов.
Причины приобретенного дефицита протеина С и резистентности к АРС:
- антифосфолипидный синдром;
- ДВС-синдром;
- тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
- тяжелый гестоз;
- заболевания печени;
- послеоперационный период;
- инфекция, сепсис;
- злокачественные новообразования;
- острый респираторный дистресс-синдром; гемолитико-уремический синдром;
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
- прием оральных контрацептивов;
- уремия (нарушение активности протеина С при гемодиализе);
- нарушение синтеза протеина С;
- дефицит витамина К;
- терапия L-аспарагиназой, метотрексатом, 5-фторурацилом;
- терапия непрямыми антикоагулянтами.
Резистентность к активированному протеину С усугубляется при циркуляции антифосфолипидных антител. При наличии физиологической резистентности к протеину С, которая развивается во время беременности, может произойти декомпенсация системы гемостаза и развитие тромбоза.
Мутация протромбина G20210A ассоциируется с повышением уровня протромбина (активность фактора II достигает 130% и выше) и выявляется у 2-5% здорового населения. При этой мутации риск ВТЭ повышается в среднем в 3 раза (1). Мутация протромбина G20210A была выявлена у 16,9% беременных с ВТЭ по сравнению с 1,3% в контрольной группе (29).
До 40% пациентов с тромбозами имеют комбинированные формы тромбофилии: сочетание мутации FV Leiden с мутацией протромбина G20210A. При этом риск тромбозов повышается в 50-80 раз, т.е. риск ВТЭ становится сопоставимым с таковым при гомозиготной мутации FV Leiden (30).
Нарушения в системах протеина С и протеина S встречаются в среднем c частотой 0,14-0,5% в общей популяции и у 3,2% пациентов с тромбозами. Риск развития тромбоза во время беременности составляет от 3 до 10% для пациенток с дефицитом протеина С и до 6% для пациенток с дефицитом протеина S. В послеродовом периоде риск тромбозов повышается до 7-19% для пациенток с дефицитом протеина С и до 7-22% для пациенток с дефицитом протеина S (1, 31).
Имеющиеся на сегодня данные по риску развития тромбоэмболических осложнений во время беременности при наличии дефицита естественных антикоагулянтов представлены в таблице 1.
АФС является одним из наиболее важных факторов риска тромбоэмболических осложнений во время беременности. В настоящее время под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные, – наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами и/или акушерскими осложнениями (34). Для установления диагноза АФС достаточно одного лабораторного и одного клинического критерия. Во время беременности тромбозы манифестируют у 30% пациенток с АФС (35). Риск рецидива ВТЭ при АФС значительно выше, чем в общей популяции и достигает 70% (36).
Современные критерии антифосфолипидного синдрома (34):
- венозный или артериальный тромбоз;
- акушерские осложнения – гибель морфологически нормального плода при сроке беременности > 10 недель, преждевременные роды ( 15 мкмоль/л) выявляется с частотой приблизительно 10% (31). Ряд исследователей не считают мутацию MTHFR C677T фактором повышенного риска ВТЭ как в общей популяции, так и во время беременности (26, 37, 38). В то же время другие исследователи придерживаются абсолютно противоположной точки зрения. Так, по данным последнего эпидемиологического исследования, проведенного в России, при наличии мутации MTHFR C677T риск развития ВТЭ увеличивается в 3 раза (39). Дальнейшее изучение роли гипергомоцистеинемии для развития ВТЭ во время беременности представляется весьма важным. Во-первых, женщины в экономически развитых западных странах с ранних сроков беременности получают фолиевую кислоту в качестве витаминной добавки, что способствует снижению уровня гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия является единственной наследственной аномалией гемостаза, которая сравнительно компенсируется при применении такой простой терапии, как фолиевая кислота, витамины В6, В12. Для нашей страны характерна более высокая морбидность населения, отсутствие концепции здорового образа жизни и, соответственно, дефицит в пищевом рационе необходимых витаминов, антиоксидантов и, в первую очередь, непосредственно фолиевой кислоты. Данные наших ученых свидетельствуют о повышении риска не только гестозов и синдрома потери плода, но и острых сосудистых нарушений (ПОНРП, ВТЭ) при наличии мутации MTHFR C677T (22, 40). Актуальность этой проблемы связана еще и с тем, что мутация MTHFR является наиболее распространенной генетической аномалией гемостаза и выявляется в общей популяции в 10-20% случаев (31).
В настоящее время активно изучается роль генетических дефектов фибринолиза в повышении риска артериальных и венозных тромбозов. Доказана связь мутации t-PA I/D с увеличением риска венозных тромбозов в общей популяции (41, 42). Поскольку фактор XII вовлекается не только в контактную активацию коагуляционного каскада, но и в генерацию плазмина, его дефицит в большей степени связан с развитием не геморрагических тромботических осложнений (рисунок 2). В европейской популяции выраженный дефицит фактора XII выявляется у 1,5-3% населения и у 9-15% пациентов с ВТЭ (43). У носителей мутации 46ТТ риск ВТЭ возрастает в 3 раза (44).
PAI-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активатора плазминогена в плазме крови и тем самым играет важную роль в регуляции фибринолиза. Наиболее частый полиморфизм 4-гуанодина (4G/5G) в промоторе PAI-1 ассоциируется с повышенной активностью PAI-1. Частота полиморфизма PAI-1 в общей популяции достигает 20%. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25% (31). Обнаружена связь между повышенным уровнем PAI-1 и метаболическим синдромом, сахарным диабетом, гиперлипидемией. Это объясняет увеличение риска атеротромботических осложнений при наличии мутации PAI-1 (45).
Фактор XII является активатором свертывания крови по внутреннему пути, но еще и регулятором фибринолиза. Фактор XIIa способствует активации каллекреина, который в свою очередь поддерживает u-PA-зависимую активацию плазмина. ВМК – высокомолекулярный киноген; u-PA – активатор плазминогена урокиназного типа.
Большое значение имело открытие и изучение нетромботических эффектов тромбофилий, в частности, их влияния на процессы имплантации и инвазии трофобласта. Обнаружена взаимосвязь между гипофибринолизом и такими акушерскими осложнениями, как синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, гестозы (46-48). В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет феномен эндотелиальной дисфункции при гестозе.
Нами было обследовано 47 пациенток с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности (средний возраст 28 ± 5,2 года). Группа I составила 47 пациенток с тромбозами: подгруппа 1 (n = 27) – пациентки с тромбозами в предыдущую беременность, подгруппа 2 (n = 20) – пациентки с тромбозами в настоящую беременность; группу II (контрольную) составили здоровые беременные (n = 40). Все женщины были обследованы на генетические тромбофилии (метод ПЦР) и антифосфолипидные антитела (АФА): волчаночный антикоагулянт (ВА) (тест с ядом гадюки Рассела), антикардиолипины (аКЛ), анти-бета2-гликопротеин I (метод ELISA). Базовая терапия при подготовке и на протяжении всей беременности у пациенток с тромбозами в анамнезе (подгруппа 1) включала низкомолекулярный гепарин (НМГ) под контролем D-димера (ELISA), антиоксиданты – омега 3, витамины группы В, фолиевую кислоту (до 4 мг/сут в случае гипергомоцистеинемии), а также аспирин (80-100 мг/сут) (во II триместре и примерно до 34 недель беременности) и натуральный прогестерон при АФС. У женщин с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности антикоагулянтная терапия была начата после развития клинических симптомов.
У 26 (55%) пациенток тромбозы развились во время беременности (с 20 по 38 неделю), у 21 пациентки – в послеродовом периоде. У 7 из них тромбозы возникли после экстренного кесарева сечения. У 9 (19%) пациенток ВТЭ были рецидивирующими. У 26 (55%) выявлена ТЭЛА, у 20 пациенток (42,5%) – ТГВ, у одной пациентки в послеродовом периоде развился тромбоз яичниковой вены.
Обращает на себя внимание более высокая частота тромбозов в семейном анамнезе у пациенток с ВТЭ (в 38% случаев по сравнению с 8,5% в контрольной группе женщин с физиологической беременностью), что может указывать на наличие генетической предрасположенности к тромбозам у таких пациенток.
Важно отметить, что даже при тщательном анализе факторов риска дополнительные факторы развития тромбоза не были обнаружены у 36% пациенток.
Обнаружение крайне высокой частоты тяжелых акушерских осложнений в личном анамнезе у пациенток с ВТЭ (таблица 2) позволило еще до проведения исследований системы гемостаза сделать предположение о наличие тромбофилических состояний.
При анализе генетических форм тромбофилии и АФС у пациенток с ВТЭ получены следующие результаты (рисунок 3):